疫苗的研制为什么这么难？
疫苗可以说是遏制传染病最经济有效的手段，因为疫苗的出现，天花成为第一个因为疫苗接种而被消灭的疾病。近期因为新型冠状病毒的流行，公众对新冠疫苗的呼声也越来越高，研制一个疫苗要多久？为什么到现在也没有HIV疫苗？今天拉米医生就来回答这些问题。
疫苗的前世今生
疫苗的目的是激发保护性免疫反应，使机体产生特异性保护性免疫（如产生抗体），以防止感染，是控制传染病最有效、最经济的手段。
18世纪末，Jenner将一名挤奶工手上的牛痘脓液接种到一名小男孩手臂，证明了接种牛痘的安全性，并在此后的一个世纪传播到欧洲乃至全世界，开启了人类免疫接种的新时代。随着时代的发展，越来越多的疫苗应用到了实际生活中，比如WHO在1974年提出的免疫接种扩展计划（EPI），旨在为全世界每年出生的12亿婴儿预防6种疾病：白喉、百日咳、破伤风、麻疹、脊髓灰质炎和结核。一些曾经骇人听闻的疾病如天花，在肆虐了四千多年后，在使用一种有效疫苗181年后，最终在1979年12月9日被证实根除。
新冠疫苗最早4月下旬进入临床
据《中国科学报》的消息，目前国家科技部已经批准了5类疫苗的研发，包括灭活疫苗、减毒疫苗、核酸疫苗、载体疫苗和重组蛋白疫苗的研发。
疫苗的分类，摘自《医学免疫学》
目前正在开发中的疫苗各有优势，但疫苗的研发不是一蹴而就的，为了保证安全性和有效性，从疫苗的设计到上市，中间还要经历动物实验、临床试验、有效性和安全性评价等中间环节，目前已经有部分项目进入动物实验阶段。
2月19日，Science杂志上刊登了美国德克萨斯大学奥斯汀分校和国立卫生研究院的研究人员绘制的新型冠状病毒侵染细胞的关键组分突刺蛋白（S蛋白）的3D原子尺度图像，表明该病毒S蛋白结合细胞上的ACE2受体的亲和力比SARS-CoV的S蛋白高10-20倍，这也是新型冠状病毒传染性比SARS高可能的原因之一。虽然只包含了突刺蛋白的细胞外部分，但是这些部分也可以引起免疫反应，疫苗的设计和研制有着重要的指导意义。
冷冻电镜获得的2019-nCoV的3D结果图
为什么HIV疫苗这么难做
同样存在开发难题的，还有HIV疫苗。
本月初，Science杂志网站报道一则消息称一项在南非开展的大规模人群HIV疫苗试验（ HVTN 097）宣告提前终止。
一位南非受试者正在接种 图源：Science/The Times
这项研究开展于2016年10月，在南非14个地点共招募了5407名性活跃的、未感染艾滋病毒的18~35岁男女，随机分成2组，分别接种HIV疫苗和安慰剂。原计划应持续到2022年7月，但在今年1月底，接种疫苗组已有129人感染，接受安慰剂组有123人感染。
HVTN 097是以金丝雀痘毒病毒为载体，携带了一种HIV表面蛋白和它的两种其他结构蛋白进行初免（prime），在RV144的基础上加强了诱导免疫反应和强度和持续时间，并匹配了南非的主要病毒亚型。除此之外，还含有一种重组的表面蛋白与免疫系统增强剂MF59，以增强免疫响应。
从HIV发现至今30多年，疫苗研制工作一直在马不停蹄的进行。从体液免疫到细胞免疫到两者的结合，从DNA疫苗到病毒载体疫苗，多种尝试均陷入不同的困境。过去疫苗研制经历了三个阶段：
第一阶段
以激发体液免疫的产生为主要目标，但Ⅲ期临床试验的失败提示只有抗体免疫不能对HIV的感染提供足够的保护。
02第二阶段
以激发T细胞免疫为主要目标，如默克公司的MRKAd5，但Ⅲ期临床试验表明该疫苗不仅不能产生有效的保护，还会增加HIV感染风险，提示只有T细胞免疫也不能提供足够的保障。
03第三阶段
以同时刺激体液免疫和细胞免疫为目标，以RV 144疫苗为代表，在Ⅲ期临床试验中显示出31.2%的保护率，是目前唯一一个明确有一定保护作用的疫苗。
HIV疫苗研制面临的困境
✍首先，由于病毒本身的特点，HIV病毒主要侵袭人体免疫系统，直接感染CD4+ T淋巴细胞，导致特异性抗体的产生以及对CD8+ T淋巴细胞免疫功能和分化产生不利影响。
✍其次，由于HIV是一个逆转录RNA病毒，具有2条正链RNA，在每一个复制周期里都有可能产生突变。加上HIV具有多种免疫逃逸策略，比如整合到宿主染色体内潜伏，在免疫系统察觉之前释放出成千上万的新病毒等，使得机体免疫系统对其不起作用。
HIV结构示意图
✍再者，HIV能在体内形成不易被清除的病毒库，这也正是现阶段鸡尾酒疗法虽能有效控制病毒载量，但无法完全根除HIV的原因之一。
结语
虽然HIV疫苗的开发遇到了瓶颈，我们对免疫系统保护机制的研究仍有很多未知因素。但是条条大路通罗马，除了HIV疫苗之外，现阶段仍有许多新技术可以用于HIV治疗，比如基因编辑、细胞治疗、免疫治疗等。近年来，HIV的功能性治愈也成为研究热点，CAR-T疗法、广谱中和抗体VRC01、3BNC117等研究也正在有序进行中，我们对终结艾滋病流行的目标充满希望。
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